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StressMarq推出新品A53T突变型α-突触核蛋白

时间:2019-03-07 作者:市场部 文章来源: 浏览:928



α-突触核蛋白与帕金森氏症病因与疾病发展有着密切的联系帕金森氏症 (PD) 是一种神经衰退疾病,该疾病患者的大脑中可见α-突触核蛋白聚集形成路易体。α-突触核蛋白是由SNCA基因表达的一种分子量为 14-kDa 的蛋白。目前已知的α-突触核蛋白的自然状态可有很多种:可能是没有折叠的单体1、折叠的四聚体、或者是处于和其他寡聚体动态共存的形式2。在帕金森疾病中,这些分子量小的α-突触核蛋白会聚集形成原纤维、纤维以及路易体,从而导致神经元的病变和死亡。也有其他研究表明寡聚体和原纤维具有神经毒性3-6而路易小体可能有神经保护功能7。



α-突触核蛋白由三个主要区域:羧基末端区域、NAC区域、以及氨基末端区域。A53T 突变位于氨基末端区域。


A53T是错义点突变, 也就是导致了氨基酸的改变:第53个氨基酸由氨酸突变为氨酸。该突变是由于SNCA基因 209位置的鸟嘌呤变成了腺嘌呤 (G209A)8。A53T 突变与一种常染色体显性遗传的早发型 PD 相关,这种 PD 最先发现于意大利和希腊裔家族8,也见于一个韩国裔家族9。 A53T 变异导致该疾病的发病年龄比较早8。虽然大部分的 PD 病例是散发型的,并非遗传病,而且也不涉及 A53T 突变, 但是研究 A53T 突变可以帮助科研学者们更好的了解α-突触核蛋白的聚集和发展机制,从而研发出更好的疾病模型和治疗方案。



丙氨酸和苏氨酸有相似的结构,但是α-突触核蛋白中的丙氨酸替换成苏氨酸对α突触核蛋白的纤维原聚集有很大的作用。


A53T 变异只涉及到单一氨基酸改变,而且丙氨酸和苏氨酸结构上非常相近,那么为什么A53T突变型有这么强的聚集效果呢?这是因为A53T和其他致病突变都发生在α-突触核蛋白的氨基末端理论模型显示 A53T 突变会使α-突触核蛋白的 NAC 区域和氨基或羧基区域的长程相互作用消失,导致 beta折叠的加速形成13NMR 测量数据显示 A53T 突变可以延长并稳定在寡聚化和纤维化中起着重要作用的 beta折叠结构14因此A53T 突变型能够更快聚集alpha突触核蛋白,有更明显的致病效果。下面的硫黄素T检测曲线可以明显看出A53T突变型的聚集效果明显强于非突变型α-突触核蛋白。



硫黄素T是一种荧光染料可以绑定富含beta折叠的结构,例如α-Syn聚合体绑定之后硫黄素T光谱会发生红移荧光强度会增强A53Tα-Syn蛋白单体(SPR-325)的硫黄素T发射光曲线显示了有限的荧光强度增强(相关于α-Syn蛋白聚合体)。10nM活性α-Syn聚合体(SPR-326)100μm活性α-Syn单体(SPR-325)混合时荧光强度明显增强,这是由于聚合体催化了活性单体形成更多聚集体PFFs。ThioflavinTλex=450nmλem=485 nm
活性突触核蛋白(α-Syn)聚合体(SPR-322)催化活性单体(SPR-321)形成新的聚合体硫黄素T是一种荧光染料,可以绑定富含beta折叠的结构,例如α-Syn聚合体.绑定之后,硫黄素T光谱会发生红移荧光强度会增强。左侧硫黄素T发射光曲线展示了四种试验对象随时间增强的荧光强度(相关于α-Syn 蛋白聚合体)其中10nM活性α-Syn聚合体(SPR-322)100μm活性α-Syn单体(SPR-321)混合物荧光增强最明显另外几组对比分别是活性α-Syn聚合物(SPR-322)、活性α-Syn单体(SPR-321)以及ThioflavinTλex=450nm,λem=485 nm


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参考文献:

1、Fauvet B, et al. alpha-Synuclein in central nervous system and from erythrocytes, mammalian cells, and Escherichia coli exists predominantly as disordered monomer. J Biol Chem. 2012;287:15345–64.

2Dehay B, Bourdenx M, Gorry P, et al. Targeting α-synuclein for treatment of Parkinson’s disease: mechanistic and therapeutic considerations. Lancet Neurol. 2015;14(8):855-866.

3、Karpinar DP, et al. Pre-fibrillar alpha-synuclein variants with impaired beta-structure increase neurotoxicity in Parkinson’s disease models. EMBO J. 2009;28:3256–68.

4、Winner B, et al. In vivo demonstration that alpha-synuclein oligomers are toxic. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:4194–9.

5、Cremades N, et al. Direct observation of the interconversion of normal and toxic forms of alpha-synuclein. 2012;149:1048–59.

6、Danzer KM, et al. Different species of alpha-synuclein oligomers induce calcium influx and seeding. J Neurosci. 2007;27:9220–32.

7、Tanaka M, et al. Aggresomes formed by alpha-synuclein and synphilin-1 are cytoprotective. J Biol Chem. 2004;279:4625–31.

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13、Coskuner, O., Wise-Scira, O. Structures and Free Energy Landscapes of the A53T Mutant-Type αSynuclein Protein and Impact of A53T Mutation on the Structures of the Wild-Type αSynuclein Protein with Dynamics. ACS Chem. Neurosci. 2013, 4, 1101−

14、Russel, R。, Eliezer, D。 Residual structure and dynamics in Parkinson’s disease-associated mutants of alpha-synuclein。 J Biol Chem。 2001 Dec 7;276(49):45996-6003。



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